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依度沙班

< class="description"> 分类:新药转让 386
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依度沙班 项目技术转让

一、基本信息

1、药品名称

通用名称:甲苯磺酸依度沙班水合物

上市商品名称:Lixiana

CAS号 :480449-70-5;480449-71-6(对苯磺酸盐)

英文名称:Edoxaban Tosilate Hydrate

汉语拼音:Jiabenhuangsuan Yidushaban Shuihewu

化学结构式:

2、剂型、规格

本品为原料药,制剂为依度沙班片,规格为15mg、30mg和60mg。

3、适用症

3.1用于在非瓣膜性心房纤维性颤动患者预防局部缺血性中风和全身性栓塞;

3.2用于静脉血栓塞(肺部血栓栓塞和深静脉血栓的形成)的治疗和复发预防;

3.3用于接受下肢骨科手术(全膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋部骨折手术(HFS))患者预防静脉血栓栓塞(VTE)。

4、用法用量

4.1用于在非瓣膜性心房纤维性颤动患者预防局部缺血性中风和全身性栓塞;

用于静脉血栓塞(肺部血栓栓塞和深静脉血栓的形成)的治疗和复发预防;

通常成人口服本品如下用量,1次/日。

体重≤60kg,30mg;体重超过60kg,根据肾功能调整日用药量为60mg。

4.2用于接受下肢骨科手术(全膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋部骨折手术(HFS))患者预防静脉血栓栓塞(VTE)

通常成人口服本品30mg,1次/日。

5、注册分类

按药品注册管理办法规定,本品原料药属化学药品注册分类3类,制剂属化学药品注册分类3类。

6、国内外上市情况

国外上市情况:依度沙班对苯甲酸盐水合物是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药。2011年4月获得批准,2011年7月在日本上市并被基本药品目录收录。

国内上市情况:暂无进口及注册申请。

二、专利情况

暂无相关专利。

三、立题依据

1、立题背景

深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)统称为静脉血栓栓塞(VTE),是继冠状动脉疾病、中风之后的第3种最常见心血管疾病。在美国,每年约有90万例VTE事件,其中约1/3患者死于PE。此外,大约有1/3的VTE患者会在10年内复发。静脉血栓栓塞症(VTE)为癌症患者的主要并发症,在我国的发生率为4%~20%。癌症患者DVT的风险增加数倍,住院的癌症患者及正接受药物治疗的患者发生DVT的风险更大。全球每年死于心脑血管疾病的人数达1200万人,接近世界总死亡人数的1/4。中国每年死于心脑血管疾病的人数达到260万人以上,存活的患者75%致残,其中40%以上重残。血栓的形成难以监测,复发率很高,致残率很高,脑血栓5年内平均复发率在40%以上,对血栓性疾病来说,预防治疗也非常重要。目前,急性VTE患者的标准护理是抗凝治疗。

根据拜耳公司和巴莱克资本公司的预测,到2016年,全球抗凝药物市场销售额将达到150亿美元,其中,新的口服Xa因子抑制剂和直接凝血酶抑制剂将占据55%的市场份额,依诺肝素钠和其他注射用抗凝剂将占45%。到2021年,口服抗凝药物的全球市场销售额将达到120亿美元,届时,华法林的全球销售额将降低为零。此外,巴克莱资本公司预测,到2021年,全球抗凝药物市场容量将达200亿美元,口服与注射用抗凝药物市场份额分别为75%和25%;2016~2021年,全球抗凝药物市场增长率将高达33%。

随着人口老龄化趋势渐显以及心血管疾病发病率的增加,现行抗凝金标准药物已经不适应和满足疾病的治疗需求。陆续改善的新药物获准上市是必然趋势,预计未来抗凝药的,市场结构将发生变化。

根据2009年《自然》的预测,抗凝药物的全球市场容量将从2008年的约60亿美元增长到2014年的超过90亿美元。而垄断抗凝药市场半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代,并逐渐淡出市场。据了解,上述两类药物的研发已经到了炙手可热的地步。

抗血栓药物包括抗凝血药、抗血小板聚集药和溶血栓药,其中,只有抗凝血药和抗血小板聚集药物有望成为抗血栓药物市场的佼佼者。在抗凝血药物中,维生素K拮抗剂(代表药物华法林)和肝素一直以来统领该市场,而直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂作为后起之秀将会扮演越来越重要的角色。

现有抗凝血药物的缺陷以及强有力的市场机会将驱动抗凝血药物的发展,而那些疗效至少与现有抗凝血药物相当,安全性(尤其是降低出血风险)更佳且使用方便(可供口服,尤其是可长期使用)的新型抗凝血药物将在这一领域占有更多优势并将获得更多商业机会。近年已经上市的抗凝血药物主要有直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂两类。

直接凝血酶抑制剂的代表品种:水蛭素、重组水蛭素、比伐卢定、阿加曲班和迭比加群酯。

间接Xa因子抑制剂的代表品种:磺达肝癸钠

直接Xa因子抑制剂的代表品种:利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班

依度沙班由日本第一制药三共株式会社开发,于2011年4月22日获得日本厚生省的批准,目前获批的适应症为预防骨科大手术后静脉血栓栓塞包括膝关节全置手术、股关节全置手术以及股关节骨折手术。2012年,第一三共公司在奥兰多美国血液病学会(ASH)年会上披露的edoxaban用于髋关节置换患者的Ⅲ期临床试验结果为阳性,而且证实,口服依度沙班预防VTE的疗效要优于依诺肝素。

2011年.edoxaban的全球销售额为1600万美元。目前国内还没有依度沙班的产品上市,也无厂家申报(包括进口和国产)。

2、临床地位

依度沙班是日本第一三共株式会社研制的小分子口服抗凝药,为凝血因子X(FXa)阻滞剂。凝血过程中,活化的凝血因子X(FXa)将凝血酶原(FII)激活成为凝血酶(FIIa),促使纤维蛋白形成,由此形成血栓,因而FXa已成为开发新一代抗凝药物的主要靶点。依度沙班通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的口服抗凝药物,其对FXa的选择性比FIIa高104倍。日本国内外临床试验均证实本品可有效抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE,且安全可靠。凝血过程中的最终产物纤维蛋白和红细胞是构成静脉血栓的主体。FXa的作用是将凝血酶原激活成为凝血酶,凝血酶将纤维蛋白原转变成纤维蛋白。一分子FXa在1分钟内即可致138分子凝血酶分子产生,除凝血酶原外,FXa还会激活凝血因子Ⅴ、凝血因子VII和C蛋白。在体外,本品竞争性、选择性地抑制FXa,而对其他相关凝血因子的丝氨酸蛋白酶的抑制活性较弱。在日本及台湾对接受全膝关节置换术(TKA)、全髋关节置换术(THA)、髋关节骨折手术(HFS)患者进行依度沙班临床试验,依度沙班各组抑制VTE发生的作用均显著优于安慰剂组、与依诺肝素钠组相当。大出血或临床意义上严重出血的发生率,各给药组间无明显差异。主要不良反应为出血(尿潜血阳性、皮下出血、伤口出血等)、γ-GTP升高、ALT升高,其他不良反应有头痛、腹泻、出疹子、瘙痒、浮肿、发热等。安全性实验结果表明,依度沙班对中枢神经系统、心血管系统、呼吸系统、肾功能的影响很小。

就依度沙班而言,也有临床研究证实其预防VTE的疗效要优于依诺肝素.但由于本品目前仅在日本获批,且关于房颤患者预防中风和系统性栓塞的临床研究还在进行中,所以,目前将依度沙班与其他抗凝药进行直接对比的文献和观点很少。
四、市场前景

依度沙班是日本上市的首个口服给药的抗凝药物,在全球也是首次问世。本品通过选择性、可逆性且直接抑制FXa达到抑制血栓形成的目的,临床开发验证了其良好的耐受性、口服吸收性及抗凝血活性,在日本、台湾地区进行的临床试验均证实本品抑制接受下肢整形外科手术患者并发VTE的有效性及安全性。随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加,对抗凝药物的需求不断增加,FXa直接抑制剂是抗凝药的发展趋势,很多已在国外获准上市,相信这类药会使更多患者获益。FXa抑制剂的全球市场容量将从2008年的约60亿美元增长到2014年的超过90亿美元。依度沙班为直接FXa抑制剂,而FXa正是当今开发新一代抗凝药物的主要靶点;口服给药为临床用药提供方便;临床试验验证了本品安全有效。因此,本品将在抗凝药物领域占有更多的优势因而获得更多的商业机会。

五、可行性分析

1、注册法规分析:申报该品种目前按照3+3申报,法规限制上没有特殊要求。
2、技术要求分析:质量控制体系不低于原研品种。

3、专利分析:暂无专利保护,可不涉及专利侵权等问题。

4、综合分析:

(1)从临床优势来说,为日本首个上市的口服给药途径的抗凝药物,服药便利,耐受性好、口服吸收性及抗凝血活性好等优点;

(2)从风险性来说,该药目前只在日本上市,临床对比结果较少,市场竞争力难以准确评价;

(3)从市场前景来说,患者人群巨大,市场价值高。

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